附件：軟組織再生型疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（2025年第26號(hào)）.doc

軟組織再生型疝修補(bǔ)補(bǔ)片動(dòng)物試驗(yàn)研究
技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)

本要點(diǎn)旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)軟組織再生型疝修補(bǔ)補(bǔ)片（以下簡稱為“再生型疝補(bǔ)片”）進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)及注冊(cè)資料準(zhǔn)備，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。

申請(qǐng)人需參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》開展研究方案設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證相關(guān)工作。本要點(diǎn)是對(duì)再生型疝補(bǔ)片動(dòng)物試驗(yàn)的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本要點(diǎn)是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員參考使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，也不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本要點(diǎn)。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本要點(diǎn)是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本要點(diǎn)相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。

一、適用范圍

疝修補(bǔ)補(bǔ)片從修復(fù)機(jī)理考慮可劃分為兩種類型，第一種是不可吸收疝補(bǔ)片及瘢痕組織共同作用對(duì)缺損的軟組織進(jìn)行修復(fù)，第二種是可吸收疝補(bǔ)片植入后形成重塑及再生的天然宿主組織對(duì)缺損的軟組織進(jìn)行修復(fù)，本要點(diǎn)適用于后者。在該類產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究前，一方面需要開展動(dòng)物試驗(yàn)以保護(hù)臨床受試者的權(quán)益，另一方面考慮到臨床試驗(yàn)中很難直接觀察到補(bǔ)片在人體內(nèi)的降解吸收及組織再生情況，所以必須開展相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)，對(duì)再生型疝補(bǔ)片的降解吸收情況及對(duì)缺損軟組織的再生修復(fù)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，以控制器械疝復(fù)發(fā)等相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本要點(diǎn)是對(duì)軟組織再生型疝補(bǔ)片動(dòng)物試驗(yàn)的基本要求，重點(diǎn)關(guān)注再生功效等方面。對(duì)于采用新材料、新設(shè)計(jì)的疝補(bǔ)片，注冊(cè)申請(qǐng)人宜根據(jù)產(chǎn)品特性及試驗(yàn)?zāi)康拈_展更深入的動(dòng)物試驗(yàn)研究。另外需注意，當(dāng)注冊(cè)申請(qǐng)人考慮同時(shí)對(duì)產(chǎn)品可行性、安全性、其他有效性等進(jìn)行綜合性評(píng)價(jià)時(shí)，例如對(duì)疝補(bǔ)片皺縮情況、移位情況、生物相容性等項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)，動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)要素可能會(huì)與本要點(diǎn)存在差異。

二、動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮因素

（一）動(dòng)物種類及模型建立

選擇適用的實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物進(jìn)行疝補(bǔ)片再生功效情況的動(dòng)物試驗(yàn)研究。注冊(cè)申請(qǐng)人需對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)中所采用動(dòng)物的適用性進(jìn)行分析，提供動(dòng)物種類選擇及模型建立的確定依據(jù)，如參考文獻(xiàn)或前期探索性動(dòng)物試驗(yàn)資料等。

若產(chǎn)品涉及未在境內(nèi)外市售再生型疝補(bǔ)片中使用過的新材料、新設(shè)計(jì)，可先視情況選擇某種成年小型動(dòng)物（如大鼠等）進(jìn)行可行性動(dòng)物試驗(yàn)研究。

對(duì)于疝及腹壁缺損修復(fù)有效性的評(píng)價(jià)應(yīng)建立疝缺損動(dòng)物模型?？紤]到實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物與人體在腹壁解剖結(jié)構(gòu)、疝缺損程度等方面的可比性，建議選擇一定數(shù)量的某種成年大型動(dòng)物（如豬等）進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究。報(bào)告中詳細(xì)描述實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的來源、背景、規(guī)格、微生物與寄生蟲控制級(jí)別等。

可參考以下方法進(jìn)行造模和修補(bǔ)。

實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物常規(guī)麻醉后，褪去腹部毛發(fā)，切開皮膚及皮下組織，大型動(dòng)物雙側(cè)乳頭線外側(cè)約3cm切開皮下組織，長度15cm，切除腹壁肌肉及筋膜全層，保留皮膚、皮下組織及腹膜，一般可得3cm×5cm缺損。小型動(dòng)物考慮1.5cm×1.5cm（或2cm×2cm）缺損。

缺損造模后直接用補(bǔ)片進(jìn)行修補(bǔ)。補(bǔ)片覆蓋范圍至少超過缺損邊緣3cm。根據(jù)受試樣品預(yù)期臨床使用方法進(jìn)行修補(bǔ)操作，補(bǔ)片放置于腹膜外，不關(guān)閉缺損，將補(bǔ)片與缺損周邊正常軟組織進(jìn)行固定，將補(bǔ)片邊緣進(jìn)行固定。可以使用不可吸收縫線進(jìn)行縫合，以便對(duì)修復(fù)區(qū)域進(jìn)行標(biāo)記。必要時(shí)，在腹膜上打孔制作內(nèi)引流。將補(bǔ)片以疝環(huán)缺損為中心完全覆蓋缺損，確保補(bǔ)片鋪平且完全貼合腹壁。間斷縫合固定補(bǔ)片，在低張力狀態(tài)下覆蓋腹壁缺損?？p合皮下筋膜和皮膚切口。

術(shù)后1周內(nèi)每日肌肉注射抗生素消炎，皮膚縫合處每日以碘伏消毒。

（二）對(duì)照的選擇

宜選擇材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)工藝、適用范圍等方面最相似的軟組織再生型疝補(bǔ)片產(chǎn)品作為動(dòng)物試驗(yàn)的對(duì)照器械，詳細(xì)描述對(duì)照器械的產(chǎn)品名稱、規(guī)格/型號(hào)、批號(hào)、數(shù)量、臨床適應(yīng)證。考慮隨機(jī)化的設(shè)計(jì)并予以描述。在開展新生組織的機(jī)械性能研究時(shí)，除與市售產(chǎn)品對(duì)照組進(jìn)行各隨訪時(shí)間點(diǎn)的比較外，建議在末期隨訪時(shí)與自然腹壁的機(jī)械性能進(jìn)行比較。

一般采用單只動(dòng)物僅植入申報(bào)產(chǎn)品或?qū)φ债a(chǎn)品的設(shè)計(jì)。若動(dòng)物試驗(yàn)僅評(píng)價(jià)疝補(bǔ)片與組織的局部作用及反應(yīng)，且動(dòng)物大小允許，可在腹壁兩側(cè)缺損位置分別植入實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組補(bǔ)片。

（三）評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇

1．一般項(xiàng)目觀察評(píng)價(jià)

于術(shù)前、術(shù)后7天內(nèi)每天測量并記錄動(dòng)物體溫，確認(rèn)有無異常。如有異常，應(yīng)持續(xù)觀察至體溫恢復(fù)正常。觀察所有動(dòng)物的活動(dòng)與進(jìn)食情況。每周記錄體重變化。

于術(shù)后7天內(nèi)每天觀察術(shù)后切口愈合情況，確定切口愈合等級(jí)并記錄，由未參與實(shí)驗(yàn)的專業(yè)人員參照YY/T 1754.3-2023判定切口清潔程度和愈合等級(jí)并記錄，見表1。如有異常，應(yīng)持續(xù)觀察記錄。

于術(shù)前、術(shù)后2周、處死時(shí)取血并收集血樣，檢測血常規(guī)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，血紅蛋白，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)）、凝血（ACT、纖維蛋白原）、血生化（總蛋白、白蛋白、球蛋白、ALT、AST、GGT、膽紅素、肌酐、尿素氮，通過血生化分析可評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，可根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康募霸O(shè)計(jì)來選擇合適的指標(biāo)進(jìn)行檢測）。如有異常，進(jìn)一步分析原因。

2.腹壁缺損修復(fù)區(qū)域的大體評(píng)價(jià)

（1）疝發(fā)生情況

術(shù)后各處死時(shí)間點(diǎn)（包括補(bǔ)片完全降解的終點(diǎn)），直視觀察確認(rèn)修復(fù)區(qū)有無疝發(fā)生（直視以觀察到明顯疝環(huán)或腹部體表明顯凸起、凸起高度超過1cm確認(rèn)疝發(fā)生），必要時(shí)通過影像學(xué)觀察確認(rèn)腹腔內(nèi)容物脫出情況。若發(fā)現(xiàn)疝發(fā)生，應(yīng)確認(rèn)疝發(fā)生因素為手術(shù)因素（補(bǔ)片固定脫離）或補(bǔ)片因素（補(bǔ)片降解后無再生組織），并進(jìn)行記錄。

（2）補(bǔ)片及修復(fù)區(qū)狀態(tài)的觀察

處死動(dòng)物并剖檢，剝離腹膜和腹膜下脂肪組織，進(jìn)行下列指標(biāo)的檢查：

補(bǔ)片修復(fù)部位感染、補(bǔ)片降解情況。

補(bǔ)片狀態(tài)：觀察并記錄血清腫/血腫、補(bǔ)片位移、固定脫落、折疊、皺縮等。

完整取下各組補(bǔ)片的修復(fù)區(qū)及周圍5mm組織。測量重塑及再生組織面積和厚度：缺損區(qū)域內(nèi)選擇10個(gè)點(diǎn)測量其厚度，記錄數(shù)值并計(jì)算平均值，并與對(duì)照樣品組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。選擇的測試點(diǎn)應(yīng)能代表整個(gè)修復(fù)區(qū)的修復(fù)情況。

3. 組織病理學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)

組織病理學(xué)對(duì)評(píng)價(jià)組織重塑及再生非常重要?？赏ㄟ^觀察補(bǔ)片植入后的炎癥反應(yīng)、新生膠原排列形態(tài)、補(bǔ)片降解吸收等情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。

收集完整的修復(fù)區(qū)以及至少5 mm相鄰組織，沿組織中線、動(dòng)物身長方向切開將組織分為兩部分，一部分用于生物力學(xué)性能評(píng)價(jià)，另一部分用于組織病理學(xué)評(píng)價(jià)。用于組織病理學(xué)評(píng)價(jià)的標(biāo)本沿同一對(duì)角線方向切開后取連續(xù)組織塊，將組織塊完整地放入10％中性福爾馬林中。待組織完全固定，常規(guī)方法制作石蠟切片，分別進(jìn)行組織學(xué)染色。

通過HE染色可以觀察修復(fù)區(qū)炎性細(xì)胞浸潤、組織反應(yīng)、補(bǔ)片降解、鈣化情況。通過Masson和天狼星紅染色顯示膠原纖維及其分型，從而對(duì)修復(fù)區(qū)的組織結(jié)構(gòu)和功能評(píng)價(jià)提供支持。

按表2和表3記錄重塑及再生組織區(qū)炎癥細(xì)胞類型/反應(yīng)和組織反應(yīng)。

按表4進(jìn)行組織學(xué)半定量評(píng)價(jià)。分別計(jì)算試驗(yàn)樣品組及對(duì)照樣品組的各項(xiàng)記分之和，除以樣本總量，得到記分平均值。以試驗(yàn)樣品組平均值減去對(duì)照樣品組平均值進(jìn)行修復(fù)組織區(qū)炎癥反應(yīng)的比較（負(fù)值記錄為零）。

按表5進(jìn)行組織重塑再生評(píng)價(jià)。分別計(jì)算試驗(yàn)樣品組及對(duì)照樣品組的各項(xiàng)記分，除以樣本總量，得到記分平均值。以試驗(yàn)樣品組平均值減去對(duì)照樣品組平均值進(jìn)行組織重塑再生效果比較（負(fù)值記錄為零）。

4. 生物力學(xué)性能

生物力學(xué)性能對(duì)于評(píng)價(jià)疝補(bǔ)片的再生修復(fù)療效十分重要。在再生型疝補(bǔ)片植入后，材料與新生組織的結(jié)合體共同發(fā)揮對(duì)缺損組織進(jìn)行修復(fù)的作用，需要在不同時(shí)間點(diǎn)完整地取下修復(fù)區(qū)域疝補(bǔ)片材料與再生組織結(jié)合體，進(jìn)行如拉伸強(qiáng)度或頂破強(qiáng)度等生物力學(xué)性能的測試。

注冊(cè)申請(qǐng)人需繪制軟組織再生型疝補(bǔ)片生物力學(xué)性能與植入時(shí)間相關(guān)的擬合曲線，對(duì)比該曲線最低值與該生物力學(xué)性能臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)的大小，評(píng)價(jià)補(bǔ)片降解與組織再生速率的匹配性。理想的軟組織再生型疝補(bǔ)片應(yīng)在植入后直至完全降解、再生修復(fù)完成的整個(gè)過程中均保持足夠的生物力學(xué)性能。

（1）頂破強(qiáng)度：盡可能大地取出樣品，取出的組織試樣離體后，保持組織濕潤并立即檢測，如樣品太干，復(fù)水后檢測。測試方法參見YY/T 0500中探頭破裂強(qiáng)度法，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。

（2）拉伸強(qiáng)度：取出的組織試樣離體后，保持組織濕潤并立即檢測，如樣品太干，復(fù)水后檢測。若豬作為實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物，分別裁剪寬度不小于10mm，長度不小于50 mm組織試樣各3塊（若不能滿足上述尺寸，盡可能裁剪出規(guī)則形狀的條狀樣品），記錄組織試樣厚度、寬度。將試樣兩端固定于萬能拉力試驗(yàn)機(jī)夾具，兩夾具間距約20 mm，按照100 mm/min的速度穩(wěn)定拉伸，直至組織試樣斷裂，記錄單位寬度的最大拉伸力與位移，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。

注：樣品制備過程中，若補(bǔ)片各向異性，未完全降解且易于觀察的情況下，應(yīng)按照樣品的不同方向取樣；無法按照不同方向取樣的，應(yīng)論證取樣方向的合理性。

如樣品數(shù)量限制無法完成兩項(xiàng)生物力學(xué)試驗(yàn)，優(yōu)先測量樣品的頂破強(qiáng)度。

5. 免疫組化分析：

免疫組化分析對(duì)再生型疝補(bǔ)片的再生修復(fù)功效評(píng)價(jià)也有一定的參考價(jià)值。根據(jù)檢測目的可大致分為炎癥反應(yīng)因子（如TNF-A、TGF-β1、IL-4）、血管生成相關(guān)因子（如VEGF、CD31）、肌細(xì)胞生成相關(guān)因子（如肌球蛋白、肌細(xì)胞生成素）、巨噬細(xì)胞分型（M1及M2）、膠原蛋白（Ⅰ型、Ⅲ型）、細(xì)胞外基質(zhì)沉積。免疫組化檢測應(yīng)該與組織病理學(xué)結(jié)果聯(lián)合進(jìn)行分析，目前尚未形成統(tǒng)一的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康膩磉x擇合適的指標(biāo)進(jìn)行檢測。

6．不良事件

對(duì)安全性事件或異常進(jìn)行記錄和分析，如發(fā)生感染、漿液腫（積液、血清腫）、臟器侵蝕、出血、死亡等，應(yīng)詳細(xì)分析死亡原因，分析與受試樣品的相關(guān)性。

（四）觀察時(shí)間點(diǎn)的選擇

一般情況下，需結(jié)合再生型疝補(bǔ)片的降解特性、動(dòng)物種類、評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素綜合確定術(shù)后解剖及觀察時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)涵蓋補(bǔ)片降解的早期（微量降解）、中期（實(shí)質(zhì)性材料結(jié)構(gòu)變化）、末期（完全降解）時(shí)間點(diǎn)。應(yīng)采用連續(xù)觀察的方式，對(duì)于大鼠等小型動(dòng)物，一般觀察到產(chǎn)品預(yù)期完全降解的時(shí)間，如12周內(nèi)完全降解，可以在第1、2、4、8、12周處死；對(duì)于豬等大動(dòng)物，也應(yīng)觀察到產(chǎn)品預(yù)期完全降解的時(shí)間，如24周內(nèi)完全降解，在術(shù)后4、12、24周等適宜的時(shí)間點(diǎn)處死，根據(jù)植入材料的數(shù)量及研究設(shè)計(jì)取材。對(duì)于新材料制備的再生型疝補(bǔ)片，建議增加完全降解后4周的觀察時(shí)間點(diǎn)。

（五）樣本量及結(jié)果分析

1．樣本量

一般情況下，動(dòng)物試驗(yàn)樣本量需結(jié)合再生型疝補(bǔ)片的降解特性、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)價(jià)方法的準(zhǔn)確性、試驗(yàn)器械及對(duì)照器械的情況、實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的變異性、外科手術(shù)操作的一致性、試驗(yàn)中動(dòng)物的預(yù)期損耗率、分析數(shù)據(jù)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等因素來綜合確定，并需有統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。可將現(xiàn)有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為確定樣本量的參考，包括文獻(xiàn)報(bào)道的動(dòng)物試驗(yàn)或申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)試驗(yàn)情況。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在注冊(cè)資料中提交動(dòng)物試驗(yàn)樣本量的確定依據(jù)。

2．結(jié)果分析

定量指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述將計(jì)算均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值，下四分位數(shù)（Q1），上四分位數(shù)（Q3）；分類指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述各類的例數(shù)、發(fā)生率及構(gòu)成比。

根據(jù)分組設(shè)計(jì)及指標(biāo)類型采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分析，定量資料的組間比較采用成組t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，分類數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)或精確概率法；等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。

動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)論需包括統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與生物學(xué)數(shù)據(jù)分析的綜合評(píng)價(jià)結(jié)果。

三、其他應(yīng)注意的問題

為保證動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、可靠，應(yīng)使用質(zhì)量合格的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或檢疫合格的實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。注冊(cè)申請(qǐng)人需與動(dòng)物試驗(yàn)實(shí)施單位簽訂合同并共同設(shè)計(jì)、制訂動(dòng)物試驗(yàn)方案，上述資料作為產(chǎn)品質(zhì)量體系管理文件存檔。注冊(cè)時(shí)提交注冊(cè)申請(qǐng)人與動(dòng)物試驗(yàn)實(shí)施單位共同確認(rèn)并簽章的動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告。

為保證動(dòng)物試驗(yàn)的研究質(zhì)量，應(yīng)盡量避免不同術(shù)者手術(shù)操作差異、動(dòng)物麻醉死亡、手術(shù)死亡、術(shù)后感染及其他意外情況對(duì)產(chǎn)品評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響。建議注冊(cè)申請(qǐng)人邀請(qǐng)有經(jīng)驗(yàn)的經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)價(jià)。注冊(cè)申請(qǐng)人需保存詳細(xì)的試驗(yàn)情況記錄及分析資料，包括以下適用的內(nèi)容：所有受試品及對(duì)照品信息、動(dòng)物飼養(yǎng)記錄、鎮(zhèn)痛麻醉記錄、手術(shù)過程記錄、原始病理照片、手術(shù)切片、手術(shù)錄像等實(shí)驗(yàn)原始資料、對(duì)動(dòng)物麻醉死亡等非預(yù)期事件的有關(guān)證據(jù)及分析資料等。為了保證數(shù)據(jù)的溯源性，上述資料需作為產(chǎn)品質(zhì)量管理體系文件存檔。

四、參考文獻(xiàn)

[1]醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第75號(hào)[Z].

[2]醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第75號(hào)[Z].

[3]GB/T 16886, 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

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