附件：高危型人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2025年修訂稿）（2025年第16號(hào)）.doc

高危型人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及
基因分型試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
（2025年修訂稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)高危型人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是針對(duì)高危型人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)性文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿(mǎn)足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于高危型人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型試劑注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的情形。本指導(dǎo)原則針對(duì)高危型人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型試劑注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫(xiě)，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等相關(guān)法規(guī)要求。

本文所述高危型人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型試劑是指利用包括PCR-熒光探針?lè)ɑ蚱渌肿由飳W(xué)方法在內(nèi)的核酸檢測(cè)技術(shù)，以特定高危型HPV核酸（包括DNA和RNA）序列為檢測(cè)目的，對(duì)人宮頸脫落上皮細(xì)胞進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑，以確定受試樣本中是否存在高于陽(yáng)性判斷值水平的高危型HPV病毒，或同時(shí)鑒定感染HPV的基因型別。此類(lèi)試劑在臨床上用于：（1）篩查宮頸細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US（意義未確定的非典型鱗狀上皮細(xì)胞）結(jié)果的患者，以確定是否需要進(jìn)行陰道鏡檢查（以下簡(jiǎn)稱(chēng)ASC-US人群分流用途）；（2）對(duì)于30歲及以上的女性，通過(guò)檢測(cè)是否有高危型HPV感染，與宮頸細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合進(jìn)行宮頸癌篩查，此檢測(cè)結(jié)合細(xì)胞學(xué)病史和其他風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估、以及臨床診療和篩查指南的要求，用于指導(dǎo)患者的管理(以下簡(jiǎn)稱(chēng)宮頸癌聯(lián)合篩查用途)；（3）對(duì)于某年齡段（根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果而定）女性，通過(guò)檢測(cè)是否有高危型HPV感染，進(jìn)行宮頸癌篩查，此檢測(cè)結(jié)合細(xì)胞學(xué)病史和其他風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估、以及臨床診療和篩查指南的要求，用于指導(dǎo)患者的管理（以下簡(jiǎn)稱(chēng)宮頸癌初篩用途）。除此以外，若申請(qǐng)人提出其他的預(yù)期用途，則應(yīng)詳細(xì)描述相關(guān)的臨床背景信息和該檢測(cè)與臨床用途的相關(guān)性，并在臨床試驗(yàn)中充分驗(yàn)證相關(guān)的臨床意義。本指導(dǎo)原則僅針對(duì)上述三種預(yù)期用途提出相關(guān)要求。

這里所述的高危型HPV核酸檢測(cè)試劑是指可同時(shí)檢測(cè)多種高危型HPV但不能對(duì)陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行基因分型的試劑，高危型HPV基因分型試劑是指檢測(cè)多種高危型HPV的同時(shí)可以對(duì)HPV陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行基因分型的試劑。

本指導(dǎo)原則適用的檢測(cè)方法主要指基于核酸檢測(cè)的分子生物學(xué)技術(shù)。如：雜交捕獲法、酶切信號(hào)放大法、PCR-熒光探針?lè)?、熒光PCR熔解曲線法、轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的核酸擴(kuò)增技術(shù)以及高通量測(cè)序技術(shù)等。這些方法在性能評(píng)價(jià)上可能會(huì)略有差異，但在技術(shù)指標(biāo)方面均適用于本指導(dǎo)原則，以下有關(guān)注冊(cè)申報(bào)資料的要求主要針對(duì)PCR-熒光探針?lè)ㄌ岢?，其他方法學(xué)試劑應(yīng)針對(duì)產(chǎn)品自身特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)補(bǔ)充或修正。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）通用要求

關(guān)于本指導(dǎo)原則所述產(chǎn)品的預(yù)期用途還有以下幾點(diǎn)需要強(qiáng)調(diào)。第一，在年齡＜30歲的女性中，雖然HPV感染率很高，但其自主清除率也很高，因此對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢查正常的受試者不建議再采用高危型HPV檢測(cè)做聯(lián)合篩查，在經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)的基礎(chǔ)上亦可直接采用高危型HPV檢測(cè)作為初篩方法；此類(lèi)高危型HPV核酸檢測(cè)試劑對(duì)不同年齡段人群的適用情況應(yīng)符合相關(guān)宮頸癌篩查指南的要求。第二，高危型HPV核酸檢測(cè)試劑用于ASC-US人群分流或?qū)m頸癌篩查時(shí)，其可覆蓋的HPV基因型別應(yīng)至少包含16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68型（共13種），產(chǎn)品亦可同時(shí)包含26、66、53、73、82型中的一個(gè)或數(shù)個(gè)型別。根據(jù)現(xiàn)有的研究成果，若可檢測(cè)的HPV基因型別不能涵蓋上述13種高危型，則可能造成陰性預(yù)期值無(wú)法達(dá)到臨床要求，因此不建議單獨(dú)用于上述預(yù)期用途。對(duì)于基因分型試劑，目前的研究數(shù)據(jù)已證實(shí)16、18型的基因分型檢測(cè)用于輔助（宮頸癌篩查中）高危型HPV核酸檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果的分析是有臨床意義的，可以進(jìn)行注冊(cè)申請(qǐng)，如申報(bào)產(chǎn)品增加其他基因型分型，應(yīng)闡述其臨床意義，并提供相關(guān)臨床證據(jù)。第三，低危型HPV一般與尖銳濕疣或低度鱗狀上皮內(nèi)病變相關(guān)，在宮頸脫落上皮細(xì)胞中沒(méi)有明確的臨床意義，不適合與高危型HPV聯(lián)合檢測(cè)，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)時(shí)，不應(yīng)將低危型與高危型檢測(cè)作為一個(gè)注冊(cè)單元。第四，鑒于此類(lèi)試劑的樣本采集方法不利于量值溯源，無(wú)法保證定量檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此建議檢測(cè)試劑定位為定性檢測(cè)，本指導(dǎo)原則不適用于進(jìn)行定量或半定量HPV核酸檢測(cè)試劑的注冊(cè)；第五，根據(jù)目前相關(guān)診療指南要求，宮頸脫落細(xì)胞樣本應(yīng)采用宮頸采樣刷進(jìn)行樣本采集。最后，本指導(dǎo)原則只針對(duì)與宮頸上皮內(nèi)瘤變及宮頸癌相關(guān)的高危型HPV檢測(cè)。

（二）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)及分類(lèi)編碼

產(chǎn)品名稱(chēng)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如高危型人乳頭瘤病毒(HPV)核酸檢測(cè)及16/18基因分型試劑盒(熒光PCR法)。根據(jù)《體外診斷試劑分類(lèi)規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類(lèi)體外診斷試劑管理，分類(lèi)編碼為6840-01-01130/01131。

2.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（三）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內(nèi)容。應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理及檢測(cè)流程。與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較，比較內(nèi)容包括樣本類(lèi)型、檢測(cè)原理、HPV基因型、檢測(cè)靶基因、分析性能和臨床性能等。

與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況應(yīng)詳述高危型HPV核酸檢測(cè)和宮頸癌之間的相關(guān)性以及HPV檢測(cè)臨床應(yīng)用的限定要求。

（四）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。該類(lèi)產(chǎn)品作為第三類(lèi)體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

高危型人乳頭瘤病毒（HPV）核酸檢測(cè)及基因分型試劑已有國(guó)家參考品的，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國(guó)家參考品的相關(guān)要求，并使用國(guó)家參考品對(duì)三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。

產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于適用的國(guó)家參考品、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)的要求。

2.分析性能研究

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，提交具體試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果及結(jié)論等詳細(xì)資料。

如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要對(duì)各機(jī)型間進(jìn)行差異分析（工作原理、檢測(cè)方法、反應(yīng)條件控制、信號(hào)處理等），并提交在不同機(jī)型上進(jìn)行性能評(píng)估的研究或驗(yàn)證資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。

分析性能評(píng)估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來(lái)源、樣本類(lèi)型、采集和處理方式、稀釋方式、陰陽(yáng)性鑒定及濃度等。研究中采用的HPV陽(yáng)性樣本，應(yīng)采用合理方法確定其陰陽(yáng)性和濃度水平，并提交具體的試驗(yàn)資料。樣本的核酸性質(zhì)（DNA或RNA）應(yīng)與產(chǎn)品檢測(cè)的靶核酸一致。鑒于HPV病毒尚不能體外培養(yǎng)，可采用臨床樣本或感染HPV的細(xì)胞系，也可采用人工克隆或合成的HPV基因組DNA（或轉(zhuǎn)錄RNA）等。對(duì)于各項(xiàng)性能中采用的樣本，在下述各項(xiàng)性能研究資料中分別提供樣本信息列表。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)不同的樣本保存液分別完成性能評(píng)估，包括檢出限和重復(fù)性等，證明不同的樣本保存液不會(huì)影響試劑的分析性能。

2.1樣本穩(wěn)定性

包括采集后未經(jīng)處理的樣本（如適用），加入樣本保存液的樣本，研究?jī)?nèi)容包括室溫/冷藏/冷凍保存時(shí)間或凍融次數(shù)等。如適用不同的樣本保存液，應(yīng)分別進(jìn)行研究。

如樣本采集、處理后可不立即進(jìn)行檢測(cè)，還需對(duì)提取后核酸的保存條件和穩(wěn)定性進(jìn)行研究。
　  2.2適用的樣本類(lèi)型

列明產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型。

2.3準(zhǔn)確度

可采用企業(yè)參考品驗(yàn)證或方法學(xué)比對(duì)的方法進(jìn)行研究。

2.3.1企業(yè)參考品驗(yàn)證

根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.3.2方法學(xué)比對(duì)研究

采用方法學(xué)比對(duì)的方式進(jìn)行研究，所用樣本類(lèi)型應(yīng)與說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)的樣本類(lèi)型一致，并涵蓋所有可檢測(cè)的HPV基因型。

2.4精密度

應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。應(yīng)考慮運(yùn)行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，例如：為期至少20天的檢測(cè)，具體方案可參考性能評(píng)價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行。

精密度評(píng)價(jià)試驗(yàn)應(yīng)包含核酸分離/純化步驟，每一次檢測(cè)均應(yīng)從核酸提取開(kāi)始。鑒于模擬樣本并不能體現(xiàn)臨床樣本可能帶來(lái)的所有變異因素，因此精密度評(píng)價(jià)中應(yīng)同時(shí)包含若干臨床樣本。精密度評(píng)價(jià)應(yīng)覆蓋檢測(cè)范圍內(nèi)的全部HPV基因型別，其中16/18型應(yīng)使用臨床樣本，其他HPV基因型可使用模擬樣本。

用于精密度評(píng)價(jià)的模擬樣本和臨床樣本均應(yīng)至少包含3個(gè)水平：陰性樣本、檢出限水平樣本、中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫螅纾?/p>

陰性樣本：不含待測(cè)物或待測(cè)物濃度為零時(shí)，陰性符合率應(yīng)為100%（n≥20）。

檢出限水平樣本：檢出限水平樣本陽(yáng)性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。

中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性符合率為100%且Ct值的CV≤5%（n≥20）。

2.5檢出限

建議采用梯度稀釋的方式進(jìn)行檢出限的確定，每個(gè)濃度梯度梯度的病毒稀釋液重復(fù)檢測(cè)，將具有95%陽(yáng)性檢出率的最低濃度水平作為確定的檢出限。其中16/18型需使用臨床樣本進(jìn)行檢出限的驗(yàn)證。

應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品聲稱(chēng)可檢測(cè)的HPV基因型分別進(jìn)行研究。申請(qǐng)人可采用數(shù)字PCR、標(biāo)準(zhǔn)曲線等方法進(jìn)行病毒核酸濃度的確定，應(yīng)提供檢出限研究用樣本的來(lái)源、型別確認(rèn)及病毒核酸濃度的確定方法及結(jié)果。可以copies/mL作為病毒核酸濃度的表示方式。

2.6分析特異性

2.6.1交叉反應(yīng)

應(yīng)針對(duì)預(yù)期用途不包含的其他HPV基因型，可在人類(lèi)泌尿、生殖道寄生微生物，經(jīng)性傳播的其他病原體，其他常見(jiàn)病原體等進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證。用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的樣本，除HPV外的其他病原體應(yīng)盡量采用滅活病原體培養(yǎng)物或臨床樣本。建議在病毒和細(xì)菌感染的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證。通常細(xì)菌感染的水平為106 CFU/mL或更高，病毒為105 PFU/mL或更高。如采用其他合理方法定值，應(yīng)為相當(dāng)?shù)臐舛取?/p>

首先應(yīng)在HPV病毒不同基因型間進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證，其次采用其他的病原微生物進(jìn)行驗(yàn)證（見(jiàn)附表1）。
　　應(yīng)提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病毒和細(xì)菌的來(lái)源、種屬/型別和濃度確認(rèn)等試驗(yàn)資料。有關(guān)交叉反應(yīng)驗(yàn)證的信息應(yīng)以列表的方式在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的【產(chǎn)品性能指標(biāo)】項(xiàng)中體現(xiàn)。

此外，建議針對(duì)被檢測(cè)靶序列與人基因組及可能存在于人類(lèi)泌尿、生殖道的微生物基因組進(jìn)行基因序列比對(duì)，并提交比對(duì)結(jié)果，如有同源性序列則應(yīng)進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證。

2.6.2干擾試驗(yàn)

2.6.2.1內(nèi)源/外源物質(zhì)干擾
　　應(yīng)根據(jù)所采集樣本類(lèi)型，針對(duì)可能存在的內(nèi)源/外源物質(zhì)干擾情況進(jìn)行驗(yàn)證。建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)，并針對(duì)代表性的HPV基因型（如16、18型），至少在HPV臨界陽(yáng)性水平進(jìn)行干擾試驗(yàn)驗(yàn)證。干擾物質(zhì)的選取應(yīng)至少包括：血紅蛋白、白細(xì)胞、宮頸粘液、陰道避孕藥物、女性衛(wèi)生用品、陰道用抗真菌藥物、陰道潤(rùn)滑劑等。對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)比添加干擾物質(zhì)前后的 Ct 值差異。

2.6.2.2病原體干擾

申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型，充分考慮臨床上容易與HPV病毒合并感染的病原體及與檢測(cè)范圍內(nèi)的HPV基因型存在較高同源性的其他HPV基因型，在高濃度的情況下對(duì)低濃度（例如檢出限濃度）被測(cè)HPV基因型檢測(cè)的影響，進(jìn)行病原體的干擾研究。

2.6.2.3競(jìng)爭(zhēng)性干擾

申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮臨床上常見(jiàn)的HPV不同基因型混合感染的情況，評(píng)價(jià)高濃度基因型對(duì)低濃度基因型檢測(cè)的影響。建議申請(qǐng)人結(jié)合申報(bào)試劑的反應(yīng)模式，使用同一反應(yīng)體系內(nèi)一種基因型低濃度和其他基因型高濃度的情況評(píng)估競(jìng)爭(zhēng)性干擾。競(jìng)爭(zhēng)性干擾試驗(yàn)可與檢出限、重復(fù)性或其他干擾試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行。

2.7核酸提取/純化性能
　　在進(jìn)行核酸檢測(cè)之前，建議有核酸（DNA或RNA）提取/純化步驟。該步驟的目的除最大量分離出目的核酸外，還應(yīng)有相應(yīng)的純化作用，盡可能去除PCR抑制物。對(duì)配合使用的所有核酸提取試劑進(jìn)行提取核酸純度、濃度、提取效率及抗干擾的研究，必要時(shí)可考慮與質(zhì)量較好的核酸提取試劑進(jìn)行平行比對(duì)。若產(chǎn)品適用兩種或以上核酸提取試劑，則每一種核酸提取試劑均需配合檢測(cè)試劑進(jìn)行檢出限和精密度的驗(yàn)證。

2.8反應(yīng)體系

2.8.1樣本采集和處理

詳述樣本保存液、樣本采集方式的選擇和設(shè)置，提供相關(guān)的研究資料。如涉及不同的樣本采集方式需進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果一致性的評(píng)價(jià)。

2.8.2核酸提取和反應(yīng)體系

研究確定最佳核酸提取和反應(yīng)體系，包括核酸提取用的樣本體積、洗脫體積和PCR反應(yīng)試劑和樣本體積、各種酶濃度、引物/探針濃度、dNTP濃度、陽(yáng)離子濃度及反應(yīng)各階段溫度、時(shí)間、循環(huán)數(shù)等。

提交不同適用機(jī)型基線和閾值循環(huán)數(shù)的確定資料。

不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述，并提交驗(yàn)證資料。

3.穩(wěn)定性研究

申報(bào)試劑的穩(wěn)定性主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性（如適用）及凍融次數(shù)限制（如涉及）等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4.陽(yáng)性判斷值研究

對(duì)于此類(lèi)試劑，陽(yáng)性判斷值即為能夠獲得理想的臨床靈敏度和臨床特異性的臨界值（Cut-off），例如對(duì)于熒光PCR法即為Ct值的確定資料。

樣本來(lái)源應(yīng)具有多樣性和代表性，考慮不同年齡、地域、不同時(shí)間和感染階段等因素，盡量納入含有干擾物質(zhì)和其他易引起交叉反應(yīng)病原體的樣本。建議采用受試者工作特征（ROC）曲線的方式進(jìn)行研究；如采用其他方法進(jìn)行研究，應(yīng)說(shuō)明這種方法的合理性。如結(jié)果存在灰區(qū)，應(yīng)提供灰區(qū)的確認(rèn)資料。推薦申請(qǐng)人充分考慮產(chǎn)品用于分流、聯(lián)合篩查或初篩用途的性能，確定相應(yīng)的陽(yáng)性判斷值。注意應(yīng)納入包含一定數(shù)量CIN2在內(nèi)的各種組織病理類(lèi)型的樣本進(jìn)行研究。

提交陽(yáng)性判斷值研究所用樣本的背景信息列表，至少包括樣本來(lái)源機(jī)構(gòu)、性別、年齡、臨床診斷信息、檢測(cè)結(jié)果等。

提供內(nèi)標(biāo)檢測(cè)結(jié)果范圍的確定方法和研究資料。

5.其他資料

5.1主要原材料研究資料

此類(lèi)產(chǎn)品的主要原材料包括引物、探針、酶、dNTP、核酸分離/純化組分（如有）、質(zhì)控品及企業(yè)參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料、質(zhì)控品的定值試驗(yàn)資料等。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過(guò)程；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、生產(chǎn)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料。生產(chǎn)商應(yīng)固定，不得隨意更換。

5.1.1引物和探針：應(yīng)詳述引物和探針的設(shè)計(jì)原則，提供引物、探針核酸序列、模板核酸序列及兩者的對(duì)應(yīng)情況。建議設(shè)計(jì)兩套或多套引物、探針以供篩選，針對(duì)所有檢測(cè)范圍內(nèi)的HPV基因型別進(jìn)行檢出能力和特異性（如交叉反應(yīng)）的評(píng)價(jià)，選擇最佳組合，并提交篩選的研究數(shù)據(jù)。引物、探針的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括序列準(zhǔn)確性、純度、濃度及功能性試驗(yàn)等。

5.1.2酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，應(yīng)分別對(duì)酶活性、熱穩(wěn)定性、功能性等進(jìn)行驗(yàn)證。

5.1.3脫氧三磷酸核苷（dNTP）：包括dATP、dGTP、dCTP、dTTP、dUTP，應(yīng)提供其純度、濃度、功能性等驗(yàn)證資料。

5.1.4質(zhì)控品（對(duì)照品）

試劑盒一般包含陰性質(zhì)控品和陽(yáng)性質(zhì)控品。陽(yáng)性質(zhì)控品的核酸性質(zhì)應(yīng)與待測(cè)樣本的靶核酸性質(zhì)一致，如同為DNA或RNA，其中可不包含所有檢測(cè)范圍內(nèi)的HPV基因型，但應(yīng)選擇臨床較常見(jiàn)的或風(fēng)險(xiǎn)程度較高的基因型，至少包含16或18型。質(zhì)控品需參與樣本處理、核酸的平行提取和檢測(cè)的全過(guò)程，以對(duì)整個(gè)提取和PCR擴(kuò)增過(guò)程、試劑/設(shè)備、交叉污染等環(huán)節(jié)進(jìn)行合理質(zhì)量控制。應(yīng)對(duì)陽(yáng)性的檢測(cè)結(jié)果（如Ct值）做出明確的范圍要求。提交質(zhì)控品的原料選擇、制備、定值等的試驗(yàn)資料。

5.1.5內(nèi)標(biāo)

內(nèi)標(biāo)（內(nèi)對(duì)照）可以對(duì)管內(nèi)抑制導(dǎo)致的假陰性結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制，應(yīng)與靶核酸共同提取及擴(kuò)增。需對(duì)內(nèi)標(biāo)的引物、探針設(shè)計(jì)和相關(guān)反應(yīng)體系的濃度做精確驗(yàn)證，既要保證內(nèi)標(biāo)熒光通道呈明顯的陽(yáng)性曲線又要盡量降低對(duì)靶基因檢測(cè)造成的抑制。明確內(nèi)標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果范圍。

5.1.6企業(yè)參考品

該類(lèi)產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和精密度參考品。企業(yè)參考品的核酸性質(zhì)（DNA或RNA）應(yīng)與產(chǎn)品檢測(cè)的靶核酸一致，可采用感染HPV的細(xì)胞系，也可采用人工克隆或合成的HPV基因組DNA（或轉(zhuǎn)錄RNA）等。企業(yè)參考品基質(zhì)需采用滅活臨床樣本。應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度確認(rèn)等試驗(yàn)資料。企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下：

陽(yáng)性參考品：無(wú)論試劑盒能否進(jìn)行HPV基因分型，均應(yīng)針對(duì)檢測(cè)范圍內(nèi)的全部HPV基因型分別設(shè)置。

陰性參考品：主要涉及對(duì)交叉反應(yīng)的驗(yàn)證，適當(dāng)納入其他HPV基因型樣本和其他生殖道病原體樣本。

檢出限參考品：可采用檢出限或略高于檢出限的濃度水平，應(yīng)針對(duì)檢測(cè)范圍內(nèi)的不同基因型分別設(shè)置。

精密度參考品：應(yīng)選擇臨床較常見(jiàn)的或風(fēng)險(xiǎn)程度較高的基因型（至少包含16和18型）且包含每個(gè)反應(yīng)管的代表性基因型，可不包含檢測(cè)范圍內(nèi)的全部HPV基因型。至少設(shè)置弱陽(yáng)性的濃度水平。

5.2生產(chǎn)工藝研究資料

介紹產(chǎn)品主要生產(chǎn)工藝，可用流程圖結(jié)合文字的方式表述。提交主要生產(chǎn)工藝的確定及優(yōu)化研究資料。

（五）臨床試驗(yàn)

該類(lèi)試劑應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)包括產(chǎn)品臨床檢測(cè)性能研究和針對(duì)預(yù)期用途的臨床有效性研究?jī)刹糠?。臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說(shuō)明該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。

1. HPV核酸臨床檢測(cè)性能研究設(shè)計(jì)

1.1臨床試驗(yàn)方法

申請(qǐng)人應(yīng)選擇已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類(lèi)產(chǎn)品和/或核酸序列測(cè)定方法作為對(duì)比方法，采用擬申報(bào)產(chǎn)品與之進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)擬申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)目標(biāo)HPV基因型的能力。需要注意的是，當(dāng)擬申報(bào)產(chǎn)品的陽(yáng)性判斷值高于最低檢測(cè)限水平時(shí)，檢測(cè)結(jié)果判定為“陰性”的情況包括兩種，其一為待測(cè)樣本中存在高于最低檢測(cè)限水平的HPV靶核酸，但靶核酸水平低于陽(yáng)性判斷值；其二為待測(cè)樣本中無(wú)HPV靶核酸，或靶核酸水平低于最低檢測(cè)限水平。在檢測(cè)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析中應(yīng)分別列明各種情況，可參考表1。

1.2臨床試驗(yàn)對(duì)比方法選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇已上市的同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，評(píng)價(jià)擬申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的一致性。對(duì)比試劑的選擇應(yīng)考慮產(chǎn)品預(yù)期用途、檢測(cè)的高危型人乳頭瘤病毒型別范圍、產(chǎn)品性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有良好的可比性。針對(duì)不區(qū)分型別的檢測(cè)試劑，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ù_認(rèn)納入臨床試驗(yàn)的陽(yáng)性病例樣本HPV型別；針對(duì)分型檢測(cè)試劑，對(duì)比方法應(yīng)能夠充分評(píng)價(jià)每個(gè)型別的臨床檢測(cè)性能。選擇已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)比試劑配套使用的核酸提取試劑應(yīng)滿(mǎn)足其說(shuō)明書(shū)要求。

申請(qǐng)人亦可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與核酸序列測(cè)定（Sanger測(cè)序）方法進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，評(píng)價(jià)兩種檢測(cè)方法的一致性。同時(shí)還應(yīng)納入部分病例與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。以上兩方面評(píng)價(jià)結(jié)果結(jié)合起來(lái)共同論證試驗(yàn)體外診斷試劑的臨床性能。

臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)對(duì)測(cè)序方法進(jìn)行詳細(xì)的介紹，應(yīng)采用公認(rèn)的靶基因進(jìn)行測(cè)序，針對(duì)靶基因的選擇應(yīng)提供依據(jù)。明確檢測(cè)過(guò)程中配套使用的核酸提取試劑，針對(duì)測(cè)序方法提交性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)，證明測(cè)序方法與試驗(yàn)體外診斷試劑的可比性。如測(cè)序試驗(yàn)委托其他機(jī)構(gòu)完成，還應(yīng)提交由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)委托第三方機(jī)構(gòu)/實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)的測(cè)序服務(wù)合同/協(xié)議。

有關(guān)核酸序列測(cè)定方法的資料要求：臨床試驗(yàn)中如涉及核酸序列測(cè)定方法，則建議對(duì)擴(kuò)增子進(jìn)行雙向測(cè)序。應(yīng)在臨床研究報(bào)告中對(duì)選用的測(cè)序方法做詳細(xì)介紹，并提供以下關(guān)于測(cè)序試驗(yàn)的詳細(xì)信息及資料。

1)測(cè)序方法原理、測(cè)序儀型號(hào)、測(cè)序試劑及消耗品的相關(guān)信息。

2)測(cè)序方法所用引物相關(guān)信息，如基因區(qū)段選擇，分子量、純度、功能性試驗(yàn)等資料。

3)對(duì)所選測(cè)序方法的分析性能進(jìn)行合理驗(yàn)證，尤其是最低檢測(cè)限的確認(rèn)，建議將所選測(cè)序方法與擬申報(bào)產(chǎn)品的相關(guān)性能進(jìn)行適當(dāng)比對(duì)分析。

4)測(cè)序方法應(yīng)建立合理的陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品對(duì)臨床樣本的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制。

5)提交有代表性的樣本測(cè)序圖譜及結(jié)果分析資料。

1.3臨床試驗(yàn)受試人群的選擇及樣本采集

病例選擇及樣本類(lèi)型：受試者應(yīng)包含各種臨床表現(xiàn)的人群，如：宮頸細(xì)胞學(xué)檢查正常者、宮頸上皮細(xì)胞異常者以及診斷為宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）和宮頸浸潤(rùn)癌等的患者，受試者年齡應(yīng)在產(chǎn)品適用人群的各年齡段（如：<30，30～39、40歲以上等）均有分布。

臨床試驗(yàn)如因試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑/方法由于樣本采集、處理、保存等存在差異，不能使用同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)，可針對(duì)每位受試者進(jìn)行兩次樣本采集，并分別進(jìn)行試驗(yàn)體外診斷試劑和對(duì)比試劑/方法的檢測(cè)，兩次采集樣本的順序應(yīng)遵循隨機(jī)原則。需要注意的是，臨床試驗(yàn)應(yīng)保證一次樣本采集不會(huì)影響下一次樣本采集。

1.4臨床試驗(yàn)樣本量

建議以與對(duì)比方法的比較研究為基礎(chǔ)進(jìn)行樣本量估算。臨床試驗(yàn)陽(yáng)性樣本和陰性樣本數(shù)量應(yīng)分別滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。針對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品或Sanger測(cè)序法進(jìn)行對(duì)比的試驗(yàn)，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算整體最低陽(yáng)性和陰性樣本例數(shù)。

樣本量估算公式如下，

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為申報(bào)產(chǎn)品評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。

其中陽(yáng)性符合率和陰性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）建議不低于90%。臨床試驗(yàn)結(jié)果中，相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)的95%置信區(qū)間下限應(yīng)不低于預(yù)設(shè)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)P接近100%時(shí)，上述樣本量估算方法可能不適用，應(yīng)考慮選擇更加合理的方法進(jìn)行樣本量估算和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如精確概率法等。申請(qǐng)人亦可以選擇其他樣本量估算模型，但應(yīng)詳述該樣本量估算模型及相關(guān)參數(shù)設(shè)置的科學(xué)性、合理性。

臨床試驗(yàn)中，針對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)范圍內(nèi)的每種HPV基因型均應(yīng)具有一定的陽(yáng)性例數(shù)。結(jié)合產(chǎn)品臨床性能評(píng)價(jià)需要及HPV感染陽(yáng)性率，建議16型陽(yáng)性不低于100例，18型陽(yáng)性不低于50例，其他各型別，如能夠分型，建議各型別分別不低于30例；如不能分型，產(chǎn)品能夠涵蓋的各亞型建議分別不低于20例。針對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程中確實(shí)難以收集的亞型，在提供相關(guān)證據(jù)的前提下，病例數(shù)可酌情減少。

鑒于此類(lèi)產(chǎn)品樣本采集過(guò)程對(duì)檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性至關(guān)重要，因此，如產(chǎn)品采用不止一種樣本保存液，則應(yīng)針對(duì)不同的樣本保存液進(jìn)行同源樣本的比較研究試驗(yàn)，證明不同的樣本保存液不會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。相關(guān)比較研究試驗(yàn)應(yīng)在2家以上（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，樣本例數(shù)不少于100例，陽(yáng)性樣本應(yīng)有一定例數(shù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)比較研究試驗(yàn)的檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行合理分析。對(duì)于此類(lèi)試劑的比較研究試驗(yàn)，常選擇交叉四格表的形式總結(jié)兩種方法定性檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率和總符合率，并計(jì)算95%置信區(qū)間，以考察兩種方法檢測(cè)結(jié)果的一致性。

對(duì)于基因分型試劑，臨床試驗(yàn)中應(yīng)分別驗(yàn)證該產(chǎn)品對(duì)可鑒別HPV基因型的臨床檢測(cè)準(zhǔn)確性，針對(duì)不同基因型HPV分別完成如上所述的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié)果差異樣本的分析和驗(yàn)證：對(duì)于兩種方法檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本，申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)具體情況進(jìn)行合理分析，必要時(shí)選擇其他合理的方法進(jìn)行驗(yàn)證，亦可結(jié)合患者的臨床病情進(jìn)行分析。

2.預(yù)期用途的臨床有效性研究設(shè)計(jì)

2.1針對(duì)ASC-US人群分流用途

2.1.1臨床試驗(yàn)方法

申請(qǐng)人應(yīng)在適合進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的女性中，入組宮頸細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US的受試者，針對(duì)入組的ASC-US人群首先采用擬申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行HPV核酸檢測(cè)，然后，無(wú)論HPV檢測(cè)結(jié)果如何，均應(yīng)進(jìn)行陰道鏡檢查，根據(jù)陰道鏡檢查結(jié)果，必要時(shí)取樣進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。建議采用同一份宮頸脫落上皮細(xì)胞樣本，或同一時(shí)間采集的樣本，進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查和HPV檢測(cè)，以避免樣本取材不同帶來(lái)的偏差；而宮頸細(xì)胞樣本采集與陰道鏡檢查之間的時(shí)間間隔不應(yīng)過(guò)長(zhǎng)，建議不超過(guò)12周。以陰道鏡檢查和組織病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)擬申報(bào)產(chǎn)品的臨床性能。應(yīng)注意，如產(chǎn)品聲稱(chēng)除16、18型以外其他基因型可以分型，應(yīng)提供關(guān)于其他基因分型具有臨床意義的支持性資料，針對(duì)其他可鑒別的型別應(yīng)保證該型別單獨(dú)陽(yáng)性病例中有≥CIN2病例檢出。

2.1.2臨床試驗(yàn)受試人群

臨床試驗(yàn)應(yīng)前瞻性入組宮頸細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US的受試者。應(yīng)避免選取已確定需進(jìn)行陰道鏡檢查的人群，以免造成入組人群的傾向性，因此臨床試驗(yàn)應(yīng)以來(lái)自細(xì)胞學(xué)篩查的人群為主。入組人群應(yīng)盡量在不同的年齡范圍均有分布（<30、30～39和40歲以上）。

2.1.3臨床試驗(yàn)病例數(shù)

應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)體外診斷試劑靈敏度要求、疾病患病率等對(duì)入組樣本例數(shù)進(jìn)行科學(xué)的分析和計(jì)算，本臨床研究建議以臨床靈敏度為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用抽樣精度的模型進(jìn)行樣本量估算。臨床試驗(yàn)終點(diǎn)為病理學(xué)檢查結(jié)果≥CIN2?？刹捎萌缦鹿剑?/p>

公式中n為陽(yáng)性病例數(shù)量，Z1-α/2為置信度標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P為評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值，一般不大于95%，臨床試驗(yàn)總樣本量結(jié)合患病率估算。應(yīng)注意，P和Δ的取值應(yīng)有充分依據(jù)。

2.1.4 統(tǒng)計(jì)分析

臨床試驗(yàn)結(jié)果一般以四格表的形式進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算臨床靈敏度、臨床特異性、陽(yáng)性預(yù)期值、陰性預(yù)期值、陽(yáng)性似然比、陰性似然比，并采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄓ?jì)算95%置信區(qū)間；數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析方法參見(jiàn)表2和表3。

臨床試驗(yàn)結(jié)果：通過(guò)靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比和陰性似然比的結(jié)果判斷試驗(yàn)體外診斷試劑用于ASC-US人群分流的臨床性能是否能夠滿(mǎn)足臨床要求。

針對(duì)≥CIN2水平的臨床性能評(píng)價(jià)：

臨床靈敏度= (A4+A5)/(A4+B4+A5+B5)×100%

臨床特異性= (B1+B2+B3)/(A1+B1+A2+B2+A3+B3)×100%

陽(yáng)性預(yù)期值（PPV）=(A4+A5)/(A1+A2+A3+A4+A5)×100%

陰性預(yù)期值（NPV）=(B1+B2+B3)/(B1+B2+B3+B4+B5)×100%

陽(yáng)性似然比=臨床靈敏度/（1-臨床特異性）

陰性似然比=（1-臨床靈敏度）/臨床特異性

針對(duì)≥CIN3水平的臨床性能評(píng)價(jià)：

臨床靈敏度= A5/(A5+B5)×100%;

臨床特異性= (B1+B2+B3+B4)/(A1+B1+A2+B2+A3+B3+A4+B4)×100%

陽(yáng)性預(yù)期值（PPV）=A5/(A1+A2+A3+A4+A5)×100%

陰性預(yù)期值（NPV）=(B1+B2+B3+B4)/(B1+B2+B3+B4+B5)×100%

陽(yáng)性似然比=臨床靈敏度/（1-臨床特異性）

陰性似然比=（1-臨床靈敏度）/臨床特異性

2.2針對(duì)宮頸癌聯(lián)合篩查用途

2.2.1臨床試驗(yàn)方法

該部分臨床試驗(yàn)包括基礎(chǔ)檢測(cè)和受試者隨訪兩部分，以下針對(duì)兩部分內(nèi)容分別介紹。

基礎(chǔ)檢測(cè)：入組人群應(yīng)分別接受擬申報(bào)產(chǎn)品的HPV檢測(cè)，記為基礎(chǔ)檢測(cè)數(shù)據(jù)，其中，若擬申報(bào)產(chǎn)品可進(jìn)行16、18型HPV分型檢測(cè)，則16、18型陽(yáng)性的受試者應(yīng)立即進(jìn)行陰道鏡檢查，必要時(shí)結(jié)合組織病理學(xué)檢查，結(jié)果為≥CIN2的受試者判為“陽(yáng)性”，不再進(jìn)行下述隨訪，其他受試者進(jìn)入隨訪程序。

受試者隨訪：隨訪時(shí)間建議至少持續(xù)三年。基礎(chǔ)檢測(cè)結(jié)果HPV陽(yáng)性的受試者每年接受隨訪，HPV陰性的受試者每三年接受一次隨訪，以及在隨訪終點(diǎn)接受隨訪。隨訪中應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，其中檢查結(jié)果為正常者繼續(xù)隨訪，結(jié)果為≥ASC-US的受試者則應(yīng)進(jìn)行陰道鏡檢查，必要時(shí)結(jié)合組織病理學(xué)檢查，結(jié)果為≥CIN2的受試者判為“陽(yáng)性”，并終止隨訪，其他均應(yīng)持續(xù)至隨訪終點(diǎn)，最終未發(fā)展為≥CIN2的受試者判為“陰性”。

2.2.2臨床試驗(yàn)受試人群

臨床試驗(yàn)應(yīng)設(shè)置科學(xué)合理的病例入排標(biāo)準(zhǔn)，入組的受試人群應(yīng)為未見(jiàn)上皮內(nèi)病變或惡性細(xì)胞（NILM）的30歲以上女性。病例入組應(yīng)為前瞻性入組。

2.2.3臨床試驗(yàn)樣本量

此項(xiàng)臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)盡量在不同的年齡范圍均有分布（30～39和40歲以上）。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)體外診斷試劑靈敏度要求、疾病患病率等對(duì)入組樣本例數(shù)進(jìn)行科學(xué)的分析和計(jì)算，并根據(jù)臨床實(shí)際情況對(duì)病例脫落比例設(shè)定合理要求，隨訪終點(diǎn)為病理學(xué)檢查結(jié)果≥CIN2。臨床試驗(yàn)可選擇抽樣精度模型進(jìn)行樣本量估算，公式如下。

公式中n為陽(yáng)性病例數(shù)量，Z1-α/2為置信度標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P為評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值，Δ為P的允許誤差大小。臨床試驗(yàn)結(jié)合患病率進(jìn)行總樣本量估算。

應(yīng)注意，P和Δ的取值應(yīng)有充分依據(jù)。

2.2.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

針對(duì)HPV基礎(chǔ)檢測(cè)結(jié)果為陰性和陽(yáng)性的受試者分別評(píng)價(jià)其發(fā)展為≥CIN2的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值和發(fā)展為≥CIN3的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值，計(jì)算HPV陽(yáng)性組相對(duì)于陰性組發(fā)展為≥CIN2和≥CIN3的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值及95%置信區(qū)間，確認(rèn)產(chǎn)品性能滿(mǎn)足臨床要求。此外，HPV陰性人群的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值應(yīng)足夠低，以證明該方法對(duì)陰性人群的保護(hù)作用。最后，應(yīng)給出受試人群總體的≥CIN2絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值和≥CIN3絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值。風(fēng)險(xiǎn)值的計(jì)算可參考如下方法（表4和表5）：

臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)注意，如產(chǎn)品聲稱(chēng)除16、18型以外其他基因型可以分型，針對(duì)其他可鑒別的型別應(yīng)保證該型別單獨(dú)陽(yáng)性病例中有≥CIN2病例篩出。

產(chǎn)品靈敏度會(huì)影響接受HPV核酸檢測(cè)人群轉(zhuǎn)診陰道鏡的比例，過(guò)高的靈敏度可能使更多的CIN2以下的病例接受陰道鏡，影響產(chǎn)品特異性，如產(chǎn)品靈敏度高于已上市同類(lèi)產(chǎn)品，需要進(jìn)行轉(zhuǎn)診陰道鏡檢測(cè)結(jié)果＜CIN2人數(shù)/轉(zhuǎn)診陰道鏡檢測(cè)結(jié)果≥CIN2人數(shù)的分析，結(jié)果應(yīng)符合臨床要求。

2.3針對(duì)宮頸癌初篩用途

2.3.1臨床試驗(yàn)方法

該部分臨床試驗(yàn)包括基礎(chǔ)檢測(cè)和受試者隨訪兩部分，以下針對(duì)兩部分內(nèi)容分別介紹。

基礎(chǔ)檢查：所有受試者分別進(jìn)行HPV檢測(cè)和細(xì)胞學(xué)檢查，作為基礎(chǔ)檢查數(shù)據(jù)；其中，檢測(cè)結(jié)果為16/18型陽(yáng)性的受試者、HPV陽(yáng)性同時(shí)細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果為ASC-US的受試者、細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果＞ASC-US的受試者應(yīng)立即進(jìn)行陰道鏡檢查，必要時(shí)結(jié)合組織病理學(xué)檢查，結(jié)果為≥CIN2的受試者判為“陽(yáng)性”，不再進(jìn)行下述隨訪，其他受試者進(jìn)入隨訪程序。

受試者隨訪：隨訪時(shí)間至少持續(xù)三年?；A(chǔ)檢查結(jié)果除16、18型外其余HPV陽(yáng)性或細(xì)胞學(xué)檢查ASC-US的受試者每年接受隨訪，HPV陰性且細(xì)胞學(xué)檢查為正常的受試者每三年接受一次隨訪，以及在隨訪終點(diǎn)接受隨訪。隨訪方法與上述第2.2.1條所述一致，至少隨訪三年或組織病理學(xué)檢查結(jié)果為≥CIN2。

2.3.2臨床試驗(yàn)受試者選擇

申請(qǐng)人應(yīng)按照此項(xiàng)預(yù)期用途所述，隨機(jī)選取需接受常規(guī)宮頸癌篩查且宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果未知的女性作為受試者。病例入組應(yīng)為前瞻性入組。

2.3.3臨床試驗(yàn)樣本量

可參考2.2.3。

2.3.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

可參照上述第2.2.4條所述方法，HPV+組相對(duì)于HPV-組應(yīng)呈現(xiàn)具有顯著性差異的高風(fēng)險(xiǎn)值，NILM組相對(duì)于HPV-組應(yīng)呈現(xiàn)具有顯著差性異的高風(fēng)險(xiǎn)值。此外，HPV陰性人群的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值應(yīng)足夠低；同時(shí)計(jì)算受試人群總體的≥CIN2絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值和≥CIN3絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值。

此項(xiàng)臨床試驗(yàn)的入組人群同樣應(yīng)在適用的年齡范圍內(nèi)不同的年齡段均有分布（<30、30～39和40歲以上），且各年齡段人群均具有一定數(shù)量，特別是當(dāng)該預(yù)期用途適用于30歲以下人群時(shí)，該年齡段應(yīng)有一定的陽(yáng)性樣本量，并針對(duì)該年齡段單獨(dú)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，以驗(yàn)證該試劑的初篩性能。除16、18型外可鑒別型別的要求可參考上述第2.2.4條。

綜上，申請(qǐng)人應(yīng)分別從HPV核酸檢測(cè)準(zhǔn)確性和臨床意義兩方面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的臨床性能。若臨床試驗(yàn)未得到有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，申請(qǐng)人應(yīng)考慮陽(yáng)性判斷值設(shè)置是否科學(xué)，受試者入組標(biāo)準(zhǔn)是否存在偏差，受試者例數(shù)是否足夠，病例脫落比例是否可以接受，或者隨訪年限是否需要延長(zhǎng)等因素。同時(shí)，值得注意的是，臨床試驗(yàn)的結(jié)果需綜合評(píng)價(jià)，除了靈敏度、特異性、預(yù)期值、似然比、風(fēng)險(xiǎn)值的評(píng)價(jià)以外，HPV陽(yáng)性率及CIN檢出率等的統(tǒng)計(jì)同樣重要，應(yīng)符合客觀規(guī)律。

3.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇不少于3家（含3家）具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。其選擇應(yīng)盡量考慮擬申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)和預(yù)期用途，綜合流行病學(xué)背景，使臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和受試者的選擇具有一定的地域代表性。且臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具有分子生物學(xué)方法檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，試驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)，熟悉評(píng)價(jià)方案。

為了保證入組受試者代表性和臨床試驗(yàn)可操作性，可委托社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)、鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）衛(wèi)生院、基層疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)等進(jìn)行受試者招募，注意應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行委托，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量控制、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性與合規(guī)性負(fù)責(zé)；臨床試驗(yàn)中的檢測(cè)分析（包括試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)、對(duì)比方法或臨床參考標(biāo)準(zhǔn)涉及的檢測(cè)等）、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成；受試者招募、知情同意書(shū)簽署、樣本采集等基礎(chǔ)操作過(guò)程可由社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)等完成；有關(guān)任務(wù)分工等應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確，由審查該臨床試驗(yàn)的倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)建立相關(guān)管理制度，明確各方職責(zé)，加強(qiáng)培訓(xùn)和管理，確保臨床試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。

4.倫理學(xué)要求

臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)及受試者的知情同意書(shū)。

5.臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制

開(kāi)展臨床試驗(yàn)前，申請(qǐng)人應(yīng)與各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)協(xié)商制定統(tǒng)一的、科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案，按照臨床試驗(yàn)方案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并進(jìn)行驗(yàn)證，以確保臨床試驗(yàn)操作在各個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間的一致性。在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中均應(yīng)遵循預(yù)定的方案，不可隨意改動(dòng)。臨床試驗(yàn)應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被剔除均應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性，并在臨床試驗(yàn)方案中詳細(xì)說(shuō)明樣本編盲和揭盲的操作流程。

關(guān)于臨床檢測(cè)性能研究的比較研究試驗(yàn)，各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的對(duì)比方法應(yīng)一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；在預(yù)期用途的臨床有效性研究中涉及宮頸細(xì)胞學(xué)檢查、陰道鏡檢查及組織病理學(xué)檢查，應(yīng)采用統(tǒng)一判讀標(biāo)準(zhǔn)，保持各臨床研究機(jī)構(gòu)間判讀的一致性；受試者隨訪中樣本脫落的判定標(biāo)準(zhǔn)以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)方法等亦應(yīng)在各臨床研究機(jī)構(gòu)間保持一致。以上內(nèi)容均應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中有明確、清晰的表述。

臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)試驗(yàn)，以熟悉并掌握相關(guān)試驗(yàn)方法的操作、儀器、技術(shù)性能等，最大限度控制試驗(yàn)誤差。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程均應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

6.臨床證據(jù)的形式要求

申請(qǐng)人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等法規(guī)文件要求提交各機(jī)構(gòu)倫理審查意見(jiàn)、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)小結(jié)、臨床試驗(yàn)報(bào)告以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。

（六）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)格式應(yīng)滿(mǎn)足《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中技術(shù)內(nèi)容應(yīng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，應(yīng)以規(guī)范格式進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。高危型HPV核酸檢測(cè)及基因分型試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。

1.【預(yù)期用途】

高危型HPV核酸檢測(cè)及基因分型試劑的臨床意義主要在于對(duì)婦女罹患宮頸疾病的風(fēng)險(xiǎn)程度提供信息，以便于臨床醫(yī)生結(jié)合病人的其他檢查結(jié)果進(jìn)行更加準(zhǔn)確的疾病判斷和科學(xué)的患者管理。

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)相關(guān)臨床研究結(jié)果確定產(chǎn)品的預(yù)期用途。一般的，此類(lèi)產(chǎn)品預(yù)期用途描述包含以下幾方面：

（1）該產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)女性宮頸脫落上皮細(xì)胞中高危型人乳頭瘤病毒（HPV）（列出具體能夠檢測(cè)的基因型）核酸（明確檢測(cè)靶物質(zhì)，如DNA、RNA）。明確該產(chǎn)品是否能夠鑒別HPV基因型。

（2）該類(lèi)產(chǎn)品主要用于：

①篩查宮頸細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US（意義未確定的非典型鱗狀上皮細(xì)胞）結(jié)果的患者，以確定是否需要進(jìn)行陰道鏡檢查；

②對(duì)于30歲及以上的女性，通過(guò)檢測(cè)是否有高危型HPV感染，與宮頸細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合進(jìn)行宮頸癌篩查，此檢測(cè)結(jié)合細(xì)胞學(xué)病史和其他風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估、以及臨床診療和篩查指南的要求，用于指導(dǎo)患者的管理；

③對(duì)于某年齡段（根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果而定）女性，通過(guò)檢測(cè)是否有高危型HPV感染，進(jìn)行宮頸癌篩查，此檢測(cè)結(jié)合細(xì)胞學(xué)病史和其他風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估、以及臨床診療和篩查指南的要求，用于指導(dǎo)患者的管理。

未做相關(guān)臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品應(yīng)在此項(xiàng)下聲明：由于未做相關(guān)驗(yàn)證，本產(chǎn)品不能用于相關(guān)臨床預(yù)期用途（按照如上項(xiàng)目描述）。

（3）申請(qǐng)人應(yīng)在此項(xiàng)下強(qiáng)調(diào)：

①如申報(bào)產(chǎn)品不包含上述第（2）③條所述的預(yù)期用途，則申請(qǐng)人應(yīng)聲明：此檢測(cè)不能獨(dú)立或優(yōu)先于宮頸細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)用，不推薦在任何年齡段的人群中單獨(dú)使用本檢測(cè)進(jìn)行宮頸癌篩查；此方法不能代替宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。

②年齡＜30歲的女性中，HPV感染率很高，同時(shí)自主清除率也很高，因此對(duì)這部分人群，如宮頸細(xì)胞學(xué)檢查正常則不應(yīng)再采用高危型HPV檢測(cè)進(jìn)行聯(lián)合篩查，建議僅采用宮頸細(xì)胞學(xué)方法進(jìn)行篩查，或參照上述第（2）③條所述進(jìn)行篩查。

③本試劑檢測(cè)結(jié)果應(yīng)結(jié)合宮頸細(xì)胞學(xué)檢查及其他相關(guān)醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析，不得單獨(dú)作為患者管理的依據(jù)。

④高危型HPV核酸檢測(cè)試劑的應(yīng)用應(yīng)符合相關(guān)臨床診療和篩查指南的要求。

（4）此外申請(qǐng)人還應(yīng)就以下內(nèi)容進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹：

①臨床背景的介紹，包括病原體生物學(xué)特征，基因型劃分，感染后的臨床癥狀及該檢測(cè)的臨床意義等。著重說(shuō)明高危型HPV感染與宮頸癌的相關(guān)性，描述應(yīng)客觀、科學(xué)、全面。

②說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品選擇高危型HPV基因型的依據(jù)和考慮。原則上建議選擇至少包含16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68基因型在內(nèi)的多基因型聯(lián)合檢測(cè)的設(shè)計(jì)方式，以保證該產(chǎn)品用于宮頸癌篩查及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的能力，亦可同時(shí)包含26、53、66、73、82型中的一個(gè)或數(shù)個(gè)型別。不應(yīng)包含其他低危型HPV。

2.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說(shuō)明試劑盒技術(shù)原理，及核酸分離/純化方法、原理。說(shuō)明檢測(cè)的靶基因座位；介紹引物及探針設(shè)計(jì)、不同靶核酸反應(yīng)體系（管）組合、質(zhì)控品（對(duì)照品）設(shè)置及熒光信號(hào)標(biāo)記等。如添加了相關(guān)的防污染組分，也應(yīng)對(duì)其作用機(jī)理作適當(dāng)介紹。

3.【主要組成成分】

明確試劑盒中各組分及主要成分。明確需要但未提供的材料，例如核酸提取試劑等的產(chǎn)品名稱(chēng)，生產(chǎn)廠家，貨號(hào)及注冊(cè)證號(hào)、備案號(hào)等信息。

4.【儲(chǔ)存條件及有效期】

試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、凍融次數(shù)要求等。應(yīng)與相應(yīng)的穩(wěn)定性研究結(jié)論一致。

5.【適用儀器】

所有適用的儀器型號(hào)，提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶(hù)操作。

6.【樣本要求】 

明確適用的樣本類(lèi)型。詳細(xì)描述樣本采集及預(yù)處理要求、運(yùn)輸要求、保存條件及時(shí)間等。樣本采集所需設(shè)備及保存液，需明確供應(yīng)商、貨號(hào)及注冊(cè)證號(hào)（如有）。

若有通用的樣本的采集及處理方式的技術(shù)規(guī)范或指南，應(yīng)遵循并引用。

7.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

7.1試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

7.2核酸分離/純化的條件、步驟及注意事項(xiàng)，質(zhì)控品（對(duì)照品）參與樣本核酸的平行提取等。

7.3擴(kuò)增反應(yīng)前準(zhǔn)備：各組分加樣體積及順序等。

7.4逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程（如涉及）的溫度和時(shí)間、PCR各階段的溫度和時(shí)間、循環(huán)數(shù)等。

7.5儀器設(shè)置：各適用機(jī)型的反應(yīng)參數(shù)設(shè)置等。

7.6質(zhì)量控制：明確質(zhì)控品和內(nèi)標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果范圍，作為實(shí)驗(yàn)有效性的標(biāo)準(zhǔn)。
    8.【陽(yáng)性判斷值】

總結(jié)陽(yáng)性判斷值研究方法及結(jié)論。

9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

結(jié)合質(zhì)控品（對(duì)照品）以及樣本管中靶基因和內(nèi)標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，列明結(jié)果陰性、陽(yáng)性、復(fù)測(cè)、無(wú)效等所有情形。

如有適用的臨床診療或篩查指南，則應(yīng)在此項(xiàng)下引用，相應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)符合相關(guān)指南的要求。

10.【檢驗(yàn)方法的局限性】

10.1本試劑檢測(cè)結(jié)果應(yīng)結(jié)合宮頸細(xì)胞學(xué)檢查及其他相關(guān)醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析，不得單獨(dú)作為患者管理的依據(jù)。

10.2 不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)及處理、以及不當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)環(huán)境均有可能導(dǎo)致假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】詳述以下性能指標(biāo)：

11.1國(guó)家參考品（如有）和企業(yè)參考品的符合情況。

11.2檢出限：說(shuō)明每種HPV基因型的檢出限，簡(jiǎn)要介紹評(píng)價(jià)方法、所用樣本情況。

11.3精密度：詳細(xì)描述針對(duì)各種HPV基因型，采用不同來(lái)源的樣本（如人工模擬樣本和臨床樣本）在各個(gè)濃度水平進(jìn)行的精密度評(píng)價(jià)結(jié)果，可采用列表形式描述。

11.4分析特異性：

交叉反應(yīng)：說(shuō)明經(jīng)過(guò)交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體名稱(chēng)、交叉反應(yīng)性及其驗(yàn)證濃度水平。

干擾試驗(yàn)：說(shuō)明潛在干擾物質(zhì)的評(píng)價(jià)濃度水平及干擾情況，病原體干擾及競(jìng)爭(zhēng)性干擾情況。

11.5臨床試驗(yàn)：簡(jiǎn)要介紹試驗(yàn)方法、受試者及樣本、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論等。

12.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

12.1如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出生物安全性的警告。

12.2臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室管理辦法》等有關(guān)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室、臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室的管理規(guī)范執(zhí)行。

12.3強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品性能僅針對(duì)聲稱(chēng)的適用樣本類(lèi)型及【樣本要求】項(xiàng)下說(shuō)明的樣本采集和處理方法（包括樣本采集液等）進(jìn)行了驗(yàn)證，其他樣本類(lèi)型或樣本采集、處理方法不能保證產(chǎn)品性能。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法：國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)2021 [Z].

[2]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2022年第28號(hào)[Z].

[3]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號(hào)[Z].

[4]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心.體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則 (2023 年修訂版）：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心2024年第1號(hào) [Z].

[5]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2022年第8號(hào)[Z].

[6] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心.定性檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心2022年第36號(hào)[Z].

[7]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì).子宮頸癌綜合防控指南[Z].2017.

[8] 李明珠,魏麗惠,隋龍,等.中國(guó)子宮頸癌篩查指南(一)[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2023,32(07):481-487.

附表1